В начале истории Resident Evil Revelations 2 фанатов ожидает драматичное возвращение их любимой героини Клэр Редфилд. Пережив происшествие в Раккун-Сити, описанное в предыдущих играх Resident Evil, Клэр теперь работает на организацию "Терра Сейв", которая борется с биотерроризмом. Во время вечеринки по случаю приема Клэр на работу в "Терра Сейв" неизвестные вооруженные отряды врываются в офис компании. Нападающие оглушают Клэр и Мойру Бертон, которая также присутствовала на вечеринке. Впоследствии обе они приходят в сознание в темной и заброшенной тюрьме. Действуя сообща, они должны выяснить, кто похитил их и с какой зловещей целью. Смогут ли Клэр и Мойра спастись и узнать, из-за чего их привезли на этот далекий остров? Сюжет, изобилующий непредсказуемыми поворотами, заставит игроков ломать голову на каждом шагу.

Направляясь на далекий остров-тюрьму в поисках пропавшей дочери, Барри Бертон встречает совершенно нового персонажа - маленькую девочку по имени Наталья Корда. Она обладает необычными способностями, позволяющими ей чувствовать врагов и спрятанные предметы. Пользуясь этими умениями вместе с проверенными бойцовскими навыками Барри, игрокам нужно будет переключаться между двумя персонажами, чтобы выжить на таинственном острове и найти Мойру. Барри должен расходовать боеприпасы и оружие с умом, как и положено в классическом survival horror - ведь ужасающие враги поджидают его за каждым углом.